CN201610477244.8
面议
一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于兽药制剂领域，具体涉及一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉及其制备方 法。
背景技术
[0002] 泰妙菌素（tiamul in，thiamut in，dynamut i I in)又称硫姆林、泰妙霉素、泰妙灵、 枝原净、泰牧霉素，最早是瑞士诺华公司的专利产品，实际使用多为泰妙菌素延胡索酸盐。 泰妙菌素为动物专用抗生素，其抗菌作用为抑制感受性细菌蛋白质的合成，作用于细菌体 内的核糖体，主要表现为抑菌作用，在高浓度下才有杀菌作用。泰妙菌素对多种革兰阳性菌 及支原体（Mycoplasma)有特效，特别是对金葡菌、链球菌、多种霉及某些螺旋体具有较强 的作用。泰妙菌素用于预防和治疗由支原体感染以及大肠杆菌、沙门氏菌、螺旋体等感染引 发的疾病，对猪支原体肺炎、嗜血杆菌胸膜性肺炎、地方性肺炎(气喘病)和猪痢疾有特效， 对支原体关节炎、放线杆菌胸膜肺炎、回肠炎、结肠炎、水肿病等疾病有良好疗效。泰妙菌素 在世界各地应用广泛，在美国被专家推荐为控制猪支原体感染的首选药物。
[0003]延胡索酸泰妙菌素是由伞菌科北凤菌(Pleurotus mutilis)的培养液中提取的伯 鲁罗母林(pleuromulin)的氢化延胡索盐，是一种半合成双碗稀类畜禽专用抗生素，1951年 由澳大利亚Kavangh首次提出，60年代开始广泛研究，其对多种革兰氏阳性菌及支原体有 特效，主要用于鸡慢性呼吸道疾病、猪支原体肺炎和嗜血杆菌胸膜肺炎，是世界十大兽用抗 生素之一。
[0004] 延胡索酸泰妙菌素有难闻性气味，影响动物服药顺应性，给疾病防治带来很大不 便。常用的可溶性粉剂刺激性比较大，有一些厂家利用湿法制粒工艺将其做成颗粒剂试图 减小刺激性，但是当延胡索酸泰妙菌素的含量较高时，由于延胡索酸泰妙菌素粘性较大，制 备的软材较黏，很难被挤出和滚圆，并且仍然具有一定的刺激性气味，因此常规制粒法不宜 采用。所以一种能够解决延胡索酸泰妙菌素带有的刺激性气味的方法是十分具有实用价值 的。
发明内容
[0005] 本发明为解决现有技术问题，提供了一种生产工艺易操作、效率高、生产成本低， 能够解决延胡索酸泰妙菌素刺激性气味问题的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉及其制备方法。
[0006] 本发明采用的技术方案为:一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉，按质量百分数包括： 延胡索酸泰妙菌素30〜55%、β-环糊精30〜55%、十二烷基硫酸钠0.2〜0.6%、EDTA1.4〜1.8%、填 充剂6〜10%。
[0007] 进一步地，所述一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉，按质量百分数包括:延胡索酸泰 妙菌素45%、β-环糊精45%、十二烷基硫酸钠0.4%、EDTA1.6%、填充剂8%。
[0008] 进一步地，所述填充剂为乳糖或葡萄糖。
[0009] 进一步地，包括以下步骤：
[0010]步骤一、按照所述的质量百分比将所述的β-环糊精加入到蒸馏水中，在50〜65°C的 水浴中使其完全溶胀，制备得环糊精饱和溶液，即溶液A;
[0011] 步骤二、按照所述的质量百分比将所述的延胡索酸泰妙菌素溶于浓度95%以上的 乙醇中，即得溶液Β;
[0012] 步骤三、在50〜65 °C的水浴中将溶液B匀速缓慢滴入到溶液A中，搅拌5小时以上，使 其充分包合，得到包合液C;
[0013] 步骤四、将包合液C冷却到常温，将浓度95%以上的乙醇快速加入到包合液C中，缓 慢搅拌析出沉淀，得到混合液D;
[0014] 步骤五、对混合液D进行抽滤，得到滤饼，再用浓度为95%以上的乙醇洗涤滤饼，且 重复洗涤两次，最后将滤饼抽真空40°C干燥，得到延胡索酸泰妙菌素包合物；
[0015] 步骤六、延胡索酸泰妙菌素包合物中加入所述质量百分比的EDTA、十二烷基硫酸 钠和填充剂，混合均匀即得延胡索酸泰妙菌素可溶性粉。
[0016] 进一步地，所述步骤二中延胡索酸泰妙菌素与乙醇的质量比为1:0.1〜0.2。
[0017] 进一步地，所述步骤四中加入乙醇的量与步骤二中延胡索酸泰妙菌素的量的质量 比为15〜30:1。
[0018] 进一步地，所述步骤五中洗涤时乙醇的每次用量与步骤二中延胡索酸泰妙菌素的 量的质量比为2.5〜3.5:1。
[0019] 进一步地，所述填充剂为乳糖或葡糖糖的其中一种。
[0020] 本发明获得的有益效果为:本发明的制备方法有效地规避了延胡索酸泰妙菌素湿 法制粒工艺中主药粘性较大、很难被挤出和滚圆的问题;所制得的延胡索酸泰妙菌素可溶 性粉掩盖了延胡索酸泰妙菌素的刺激性气味，提高动物服药的顺应性;本粉剂粒度分布均 匀、具有较强的耐高温、高湿性能，稳定性好，可经受南方高温高湿环境而保持高度稳定性。 乳糖作为填充剂在本发明中不仅是甜味剂，更是一种营养物质，是动物合成蛋白质的必须 物质；当用药动物出现乳糖不耐受症状时，可使用葡萄糖代替作为填充剂。
[0021] 本发明制备工艺简单、效率高，原料价廉易得，所用乙醇溶剂可回收利用，回收工 艺成熟，节能环保，适合工业化大生产，因此具有广阔的应用前景。
具体实施方式
[0022] 下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明
[0023] 实施例1，一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉，按质量百分数包括:延胡索酸泰妙菌 素52.4%、β-环糊精40%、十二烷基硫酸钠0.2%、EDTA1.4%、填充剂6%。
[0024] 制备方法，包括以下步骤:步骤一、按照所述的质量百分比将所述的β-环糊精加入 到蒸馏水中，在55°C的水浴中使其完全溶胀，制备得β_环糊精饱和溶液，即溶液Α;
[0025] 步骤二、按照所述的质量百分比将所述的延胡索酸泰妙菌素溶于浓度95%以上的 乙醇中，其中延胡索酸泰妙菌素与乙醇的质量比为1: 〇. 1，即得溶液Β;
[0026] 步骤三、在55°C的水浴中将溶液B匀速缓慢滴入到溶液A中，搅拌6小时，使其充分 包合，得到包合液C;
[0027] 步骤四、将包合液C冷却到常温，将浓度95%以上的乙醇快速加入到包合液C中，其 中加入乙醇的量与步骤二中延胡索酸泰妙菌素的量的质量比为20:1，缓慢搅拌析出沉淀， 得到混合液D;
[0028] 步骤五、对混合液D进行抽滤，得到滤饼，再用浓度为95%以上的乙醇洗涤滤饼，且 重复洗涤两次，其中洗涤时乙醇的每次用量与步骤二中延胡索酸泰妙菌素的量的质量比为 2.5:1，最后将滤饼抽真空40°C干燥，即得延胡索酸泰妙菌素包合物；
[0029] 步骤六、延胡索酸泰妙菌素包合物中加入所述质量百分比的EDTA、十二烷基硫酸 钠和葡萄糖，混合均匀即得含药量52.4%的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉。
[0030] 实施例2,一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉，按质量百分数包括:延胡索酸泰妙菌 素32.6%、β-环糊精55%、十二烷基硫酸钠0.6%、EDTA1.8%、填充剂10%。
[0031] 制备方法，包括以下步骤:步骤一、按照所述的质量百分比将所述的β-环糊精加入 到蒸馏水中，在65°C的水浴中使其完全溶胀，制备得β_环糊精饱和溶液，即溶液Α;
[0032] 步骤二、按照所述的质量百分比将所述的延胡索酸泰妙菌素溶于浓度95%以上的 乙醇中，其中延胡索酸泰妙菌素与乙醇的质量比为1: 0.2,即得溶液Β;
[0033] 步骤三、在65 °C的水浴中将溶液B匀速缓慢滴入到溶液A中，搅拌5.5小时，使其充 分包合，得到包合液C;
[0034] 步骤四、将包合液C冷却到常温，将浓度95%以上的乙醇快速加入到包合液C中，其 中加入乙醇的量与步骤二中延胡索酸泰妙菌素的量的质量比为30:1，缓慢搅拌析出沉淀， 得到混合液D;
[0035] 步骤五、对混合液D进行抽滤，得到滤饼，再用浓度为95%以上的乙醇洗涤滤饼，且 重复洗涤两次，其中洗涤时乙醇的每次用量与步骤二中延胡索酸泰妙菌素的量的质量比为 3.5:1，最后将滤饼抽真空40°C干燥，即得延胡索酸泰妙菌素包合物；
[0036] 步骤六、延胡索酸泰妙菌素包合物中加入所述质量百分比的EDTA、十二烷基硫酸 钠和乳糖，混合均匀即得含药量32.6%的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉。
[0037] 实施例3,一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉，按质量百分数包括:延胡索酸泰妙菌 素45%、β-环糊精45%、十二烷基硫酸钠0.4%、EDTA1.6%、填充剂8%。
[0038] 制备方法，包括以下步骤:步骤一、按照所述的质量百分比将所述的β-环糊精加入 到蒸馏水中，在55°C的水浴中使其完全溶胀，制备得β_环糊精饱和溶液，即溶液Α;
[0039] 步骤二、按照所述的质量百分比将所述的延胡索酸泰妙菌素溶于浓度95%以上的 乙醇中，其中延胡索酸泰妙菌素与乙醇的质量比为1:0.11，即得溶液Β;
[0040] 步骤三、在55°C的水浴中将溶液B匀速缓慢滴入到溶液A中，搅拌6小时，使其充分 包合，得到包合液C;
[0041] 步骤四、将包合液C冷却到常温，将浓度95%以上的乙醇快速加入到包合液C中，其 中加入乙醇的量与步骤二中延胡索酸泰妙菌素的量的质量比为21:1，缓慢搅拌析出沉淀， 得到混合液D;
[0042] 步骤五、对混合液D进行抽滤，得到滤饼，再用浓度为95%以上的乙醇洗涤滤饼，且 重复洗涤两次，其中洗涤时乙醇的每次用量与步骤二中延胡索酸泰妙菌素的量的质量比为 3.1:1，最后将滤饼抽真空40°C干燥，即得延胡索酸泰妙菌素包合物；
[0043] 步骤六、延胡索酸泰妙菌素包合物中加入所述质量百分比的EDTA、十二烷基硫酸 钠和乳糖，混合均匀即得含药量45%的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉。
[0044] 实施例4,一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉，按质量百分数包括:延胡索酸泰妙菌 素53.2%、β-环糊精38%、十二烷基硫酸钠0.3%、EDTA1.5%、填充剂7%。
[0045] 制备方法，包括以下步骤:步骤一、按照所述的质量百分比将所述的β-环糊精加入 到蒸馏水中，在50°C的水浴中使其完全溶胀，制备得β-环糊精饱和溶液，即溶液Α;
[0046] 步骤二、按照所述的质量百分比将所述的延胡索酸泰妙菌素溶于浓度95%以上的 乙醇中，其中延胡索酸泰妙菌素与乙醇的质量比为1:0.15,即得溶液Β;
[0047] 步骤三、在50 °C的水浴中将溶液B匀速缓慢滴入到溶液A中，搅拌5.5小时，使其充 分包合，得到包合液C;
[0048] 步骤四、将包合液C冷却到常温，将浓度95%以上的乙醇快速加入到包合液C中，其 中加入乙醇的量与步骤二中延胡索酸泰妙菌素的量的质量比为18:1，缓慢搅拌析出沉淀， 得到混合液D;
[0049] 步骤五、对混合液D进行抽滤，得到滤饼，再用浓度为95%以上的乙醇洗涤滤饼，且 重复洗涤两次，其中洗涤时乙醇的每次用量与步骤二中延胡索酸泰妙菌素的量的质量比为 2.8:1，最后将滤饼抽真空40°C干燥，即得延胡索酸泰妙菌素包合物；
[0050] 步骤六、延胡索酸泰妙菌素包合物中加入所述质量百分比的EDTA、十二烷基硫酸 钠和葡萄糖，混合均匀即得含药量53.2%的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉。
[0051] 实施例5,一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉，按质量百分数包括:延胡索酸泰妙菌 素38.8%、β-环糊精50%、十二烷基硫酸钠0.5%、EDTA1.7%、填充剂9%。
[0052] 制备方法，包括以下步骤:步骤一、按照所述的质量百分比将所述的β_环糊精加入 到蒸馏水中，在65°C的水浴中使其完全溶胀，制备得β-环糊精饱和溶液，即溶液Α;
[0053] 步骤二、按照所述的质量百分比将所述的延胡索酸泰妙菌素溶于浓度95%以上的 乙醇中，其中延胡索酸泰妙菌素与乙醇的质量比为1:0.2,即得溶液Β;
[0054] 步骤三、在65 °C的水浴中将溶液B匀速缓慢滴入到溶液A中，搅拌5小时以上，使其 充分包合，得到包合液C;
[0055] 步骤四、将包合液C冷却到常温，将浓度95%以上的乙醇快速加入到包合液C中，其 中加入乙醇的量与步骤二中延胡索酸泰妙菌素的量的质量比为30:1，缓慢搅拌析出沉淀， 得到混合液D;
[0056] 步骤五、对混合液D进行抽滤，得到滤饼，再用浓度为95%以上的乙醇洗涤滤饼，且 重复洗涤两次，其中洗涤时乙醇的每次用量与步骤二中延胡索酸泰妙菌素的量的质量比为 3.0:1，最后将滤饼抽真空40°C干燥，即得延胡索酸泰妙菌素包合物；
[0057] 步骤六、延胡索酸泰妙菌素包合物中加入所述质量百分比的EDTA、十二烷基硫酸 钠和乳糖，混合均匀即得含药量38.8%的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉。
[0058] 根据实施例3所述配方及方法所制得的延胡索酸泰妙菌素包合物和延胡索酸泰妙 菌素纯粉进行粒度分布和稳定性进行测定，实验结果如下：
[0059] A、粒度分布测定
[0060] 延胡索酸泰妙菌素包合物的粒度偏大且集中，粒径检测值集中在50-90微米;原延 胡索酸泰妙菌素纯粉的粒度偏小且不集中，粒径检测值10-25微米的颗粒占比在52%。
[0061]
[0062] 延胡索酸泰妙菌素包合物粒度均匀，有利于制剂混合，选用粒度相当的乳糖或葡 萄糖做为填充剂，混合的均匀度会大大提高，避免药物含量抽样检测不均匀，有高有低。能 适应长途运输颠簸，不会因为药物与辅料的粒度差异大而出现粉剂严重不均匀，甚至分层 现象。
[0063] 药粉粒度增大，比重加大，药粉不易飘散，减少制剂和使用环节的药物的损失。
[0064] B、稳定性测定
[0065] 1、高温试验
[0066] 60°C温度条件下放置10天，分别于第0天、第5天、第10天取样检测相关项。
[0067]
[0068] 2、高湿试验
[0069] 25°C，95%±5%湿度条件下放置10天，分别于第0天、第5天、第10天取样检测相关 项。
[0070]
[0071] 3、稳定性试验
[0072] 温度40 °C ± 2 °C，湿度75%± 5%条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月取样检 测相关项。
[0073]
[0074] 综合以上实验可知，延胡索酸泰妙菌素纯粉易吸潮，不能长期处于高温高湿环境； 延胡索酸泰妙菌素包合物，在75%湿度，45°C温度的环境下，稳定性远高于延胡索酸泰妙菌 素纯粉，产品可经受高温高湿的环境而保持高度稳定性。
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